开局阶段的发展策略直接影响后续游戏的走向。首先需要选择一个适合自己玩法的文明，不同文明拥有独特的优势、特殊单位和建筑。如果偏好文化胜利，可以选择克利欧佩特拉领导的埃及；若倾向于科技发展，吉尔伽美什领导的苏美尔是不错的选择。游戏开始时，玩家会控制一个定居者和一个战士，首要任务是找到适合建立首都的地点。理想的位置通常靠近水源，如江河、湖泊或海洋，同时需考虑战略资源如马、铁的接近性。通过合理的地形分布，可以为未来的文明发展奠定坚实基础。
开局阶段的重点应放在探索、扩张和发展生产力上。探索周围地形、发现自然奇观、遇见其他文明和城邦是必要的，这些活动能为玩家提供策略信息和未来发展方向。尽可能快地扩张领土并建立新城市，以便更有效地利用丰富资源。建设基础设施如农场、矿场和采石场可以提高食物和生产力，而道路建设则能提升城市间的互联互通。定期检查每个城市的生产队列，确保其始终生产对当前阶段最有用的单位或建筑。
科技和文化是文明进步的两大驱动力，玩家需要在科技树和文化树上合理规划，选择对当前发展阶段有帮助的技术和政策点。科技树涵盖众多领域，前期可优先发展与农业、采矿相关的科技以提升资源产出效率。文化值的提升能解锁更多政策卡，不同政策卡提供不同加成效果，如增加金币收入或提升军事单位战斗力。合理搭配政策卡，能在游戏各阶段为文明发展提供有力支持。
虽然早期的主要目标是探索和扩张，但不能忽视军事力量的建设。基础的防御军队可以抵御早期侵略，保护定居者和工人不被敌人或野蛮人捕获。军事力量也是与其他文明交涉的重要手段。与城邦保持良好的关系可以让玩家获得不同的城邦奖励，对文明的发展大有裨益。通过综合运用这些策略，玩家可以在游戏前期快速发展，逐步感受到文明6的魅力。
