美国在文明6中是一个偏向文化胜利的文明，其特色单位P-51野马战斗机和特色建筑电影制片厂为后期文化输出提供了强大支持。科技树升级路线的核心在于平衡前期军事防御与中期文化科技发展，最终实现后期文化爆发。开局建议优先研发采矿和畜牧业，这两个科技能快速解锁周边资源并提供早期生产力保障，同时为后续科技触发尤里卡条件奠定基础。远古时代的科技选择应围绕首都周边资源展开，若附近有马匹资源则必须优先解锁骑马科技以利用美国特色单位优势。
文艺复兴时期是美国科技发展的关键转折点，应集中研发工作坊、工厂化和化学科技。工业化带来的生产力提升能加速区域建设，特别是剧院广场和商业中心这类关键区域。电力科技解锁后立即转向无线电技术，这是解锁电影制片厂的前置条件。需在研发主线科技的同时要兼顾军事科技如钢制技术，确保国防安全。这个阶段的科技路线需要严格遵循尤里卡触发条件来优化研发效率，例如建造三个工作坊可以大幅缩短工业化科技的研发时间。
进入现代和原子时代后，科技路线应聚焦于文化相关技术。计算机技术能提升文化产出效率，而合成材料技术则为P-51野马战斗机提供必要资源。同时不要忽略航天技术的基础研发，即使不走科技胜利路线，发射卫星也能提供全局视野优势。在研发飞行技术后，立即转向高级飞行技术以解锁美国特色单位，这些单位在空战中具有明显优势且能有效保护本土安全。这个阶段要特别注意保持科技研发与文化政策的同步推进，确保剧院广场的加成效果最大化。
游戏后期美国的科技路线需要根据胜利条件灵活调整。若专注于文化胜利，则应优先完成社交媒体和全球化技术；若局势需要转为军事胜利，则需补充研发导弹技术和核计划。无论选择哪种路线，信息技术都是必须研发的关键科技，它能显著提升所有区域的效果。在最终阶段，合理利用大科学家提供的科技加成可以大幅缩短关键科技的研发时间，特别是那些能增强文化旅游业绩效的技术。整个游戏过程中要始终保持科技研发与城市发展的平衡，确保每个时代都能充分利用美国的文明特性优势。
