口袋妖怪火红开启第二周目的核心条件是击败石英联盟四大天王与冠军，完成一周目全部主线剧情后即可解锁，通关后会自动跳转至二周目专属场景，解锁全新地图、神兽捕捉、剧情任务与隐藏玩法。
完成一周目主线时，需先将石英联盟四大天王逐一击败，最后战胜劲敌成为联盟冠军，通关剧情结束后会回到真新镇，这是进入二周目的关键节点。回到真新镇后，前往大木博士的研究所，与博士对话完成一周目收尾流程，博士会对通关成果表示认可，随后正式开启二周目内容。此时地图上会解锁多个新区域，包括一岛至七岛的橘子群岛全地图，原本封锁的水道、山洞与建筑全部开放，这些区域是二周目核心玩法的主要场景，包含大量隐藏道具、强力训练家与专属剧情任务。
橘子群岛的探索是二周目核心玩法，每个岛屿都有专属任务与稀有宝可梦。一岛可前往火焰山深处捕捉火焰鸟，山洞内还藏有火焰石等进化道具；二岛会触发神秘剧情，帮助NPC找回丢失的道具后能获得稀有技能机器；三岛需清理岛上的暴走族，完成任务后解锁岛屿后方的隐藏洞穴，洞穴内可遇到高等级野生宝可梦。四岛至七岛的剧情环环相扣，逐步解锁急冻鸟、闪电鸟的捕捉地点，同时会遇到火箭队残党，击败残党后能获得大师球、高级球等珍贵道具，还能触发超梦的专属剧情，通关华蓝洞窟后即可捕捉这只超强力神兽。
二周目还包含大量隐藏挑战与养成玩法，联盟四大天王与冠军的宝可梦等级会大幅提升，阵容也会发生变化，再次挑战能获取丰厚奖励，同时提升宝可梦等级与对战技巧。野外会刷新更多高等级宝可梦，部分一周目无法获取的进化型宝可梦，会在二周目特定区域出现，满足宝可梦图鉴收集需求。二周目可解锁宝可梦交换功能，与NPC交换能获取部分限定宝可梦，搭配不同性格与特性的宝可梦组建专属阵容，应对高难度对战。技能机器与秘传机也能在二周目岛屿探索中大量获取，完善宝可梦的技能搭配，提升对战实力。
