求生之路2的搞事六十四关是游戏中的高难度挑战，分为四个阶段，每个阶段包含16关。第一阶段以普通僵尸为主，需要团队紧密配合，通过协同作战和清理大量僵尸来推进。第二阶段加入了感染者，这些敌人拥有更强的生存能力和攻击性，玩家需要利用地图陷阱和特殊攻击技能来应对。第三阶段以特感为主要敌人，每种特感都有独特能力和攻击方式，要求玩家具备更高的操作技巧和战术理解。第四阶段会出现坦克等强力敌人，考验团队的输出能力和走位配合。
霰弹枪在近战中能发挥极高杀伤力，适合清理密集的僵尸群；步枪则是中远距离作战的主力武器，精准射击能有效控制场面。保持移动可以减少被僵尸和特感攻击的概率，同时为队友创造输出空间。环境中的汽油桶、爆炸物等可交互物品在关键时刻能扭转战局，合理利用这些资源可以显著降低通关难度。团队配合尤为重要，特别是在面对特感和坦克时，需要明确分工和及时支援。
关卡中会出现多种特殊感染者，包括Boomer、Hunter、Smoker等，每种都需要特定的应对方法。Boomer死亡时会爆炸并吸引僵尸群，应优先击杀并保持距离；Hunter擅长突袭，需要时刻注意高处和隐蔽角落；Smoker的舌头攻击会限制玩家移动，队友要及时打断。坦克拥有极高的血量和伤害，团队需要集中火力并利用地形周旋。医疗物品的分配和使用时机也至关重要，建议在安全区域集中治疗以避免浪费。
通关过程中要注意资源管理，弹药和医疗包需要合理分配。近战武器在面对普通僵尸时能节省弹药，但对抗特感时效果有限。关卡中的隐藏区域往往包含额外补给，探索这些区域能提升团队续航能力。游戏中的AI指挥系统会根据玩家表现动态调整难度，保持稳定的推进节奏比冒进更有利于通关。最后阶段要特别注意团队阵型，避免被敌人分割包围，保持火力覆盖和相互支援是成功的关键。
